Science：三类特殊饮食或可辅助抗癌

这是《肠道产业》第 613 篇文章

编者按

癌症可能是这个时代最受关注的疾病。从最前沿的生物技术到最古老的“养生”，长期以来，人们一直在寻找各种对付癌症的办法。而食疗或许是最被人们接受的一种方法。然而，饮食真的可以抗癌吗？什么样的饮食才能抗癌呢？
今天，我们特别编译发表在 Science 杂志上题为“A plateful of medicine”的文章。该文介绍了三种具有辅助抗癌潜力的饮食模式，并讨论了食疗抗癌所面临的问题。希望本文能够为相关的产业人士和诸位读者带来一些启发和帮助。

特殊饮食辅助药物抗癌

当医学肿瘤学家 Vicky Makker 遇到子宫癌扩散或复发的病人时，她就知道情况不妙，因为这类处于癌症晚期的病人，即使在经历了放疗和药物治疗后，往往仍会在 5 年内死亡。

但今年春天，Makker 正在帮助启动两项临床试验，她希望这两项试验能够改变这一局面。

磷脂酰肌醇 3-激酶（PI3K）抑制剂已在多个癌症试验中失败，但新的研究正在采取一种非常规的策略来复活这种药物：研究人员希望能够通过采用生酮饮食，使癌细胞更易受到该药物的影响，这种药物可以阻断细胞内的一种促生长途径。生酮饮食是一种低碳水化合物的饮食方案，通常包括肉、奶酪、鸡蛋和蔬菜。

“这很不符合主流思维。”纪念斯隆-凯特琳癌症中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center）的研究员 Makker 说。

这些试验是威尔康奈尔医学（WCM）的细胞代谢研究员 Lewis Cantley 的心血结晶。几十年前，他发现了 PI3K 信号通路，而这些药物正是用于靶向抑制这一通路。最近，他的实验室在小鼠身上发现，生酮饮食可以消除肿瘤对这些药物的耐药性。

Cantley 并不是第一个提出特定饮食（如禁食或有选择地减少某些营养）可以使癌症治疗效果更好的人。至少一个世纪以来，医生和自诩的营养专家一直在畅销书和流行网站上宣传这一观点。

伦敦弗朗西斯-克里克研究所（Francis Crick Institute）的癌症生物学家 Karen Vousden 说：“这是一个巨大的产业，但它并不是基于对肿瘤细胞的真正理解。” 尽管如此，一些早期临床试验显示出了初步的效果。现在，来自知名实验室的研究正在催生一波新的试验浪潮，这些试验拥有更加坚实的基础。

包括 Vousden 在内的科学家，与 Cantley 共同创立了一家公司，他们正在研究癌症试验中饮食-药物组合的效果，以揭开削减卡路里或去除某些饮食成分增强药物效果的分子途径。

在患有癌症的小鼠身上，“其产生的效果通常与我们给病人服用药物的效果相同。”麻省理工学院科赫综合癌症研究所和丹娜-法伯癌症研究所的科学家 Matthew Vander Heiden 说。

“食疗抗癌是一件值得思考的事情。而且这个想法对患者很有吸引力，”他补充道，“人们觉得饮食是可以自己控制的。”

尽管如此，仍需要在病人身上取得令人信服的结果，才能说服那些将特殊饮食视为另类医学的肿瘤学家。

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图. 特殊饮食与药物治疗共同抗癌：对小鼠的研究发现，从饮食中去除卡路里或特定的营养物质，可以增强癌症药物的威力。饮食与药物的搭配因肿瘤类型和遗传学的不同而不同。

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模拟禁食

质疑的焦点往往集中在该领域的先行者——南加州大学和意大利癌症研究基金会分子肿瘤学研究所的生物化学家 Valter Longo 身上，他开展的禁食研究赢得了一大批追随者。但批评人士担心在没有充分证据的情况下，媒体的关注会鼓动癌症患者节食，而 Longo 也表示，病人不应该顺势而为，因为禁食的作用需要更多的临床试验来支持。

Longo 洛杉矶和米兰的实验室里满是饥饿的老鼠。Longo 的职业生涯开始于研究热量限制，热量限制可以延长多种物种的寿命，并已被证明可以降低啮齿动物和猴子的癌症发病率。由于很少有人能长期坚持低热量饮食，Longo 将他的注意力转向了禁食，这是一种早在古希腊就用于治疗各种疾病的方法。

在 2008 年和 2012 年的两篇关键论文中，他的团队报告说，减少培养皿中用于培养细胞的营养成分，可以保护正常细胞免受化疗药物（如环磷酰胺和阿霉素）的毒性影响，但却使癌细胞更容易死亡。在患有癌症的老鼠身上，禁食 2-3 天（只喝水）有助于药物抑制肿瘤生长，并提高动物的存活率。

Longo 的解释是，禁食降低了血液中的葡萄糖水平，使健康细胞处于一种保护模式。但癌细胞需要不断生长，这使它们面临饥饿的风险。禁食也会减少体内激素的产生（如胰岛素），这些激素可以促进肿瘤生长。这两种影响都可能使癌细胞更易受到化疗的影响。

此外，Longo 的团队还发现，仅仅限制几天的卡路里，就会对血液激素和其他生物标志物有类似的影响。

2009 年，Longo 成立了一家名为 L-Nutra 的公司，为临床试验提供这种“模拟禁食”的饮食：饼干、汤、茶和坚果棒。该公司还在网上向公众出售这些膳食包，宣扬它们是一种抗衰老的方法。在被指责利用一款尚未经过充分验证的产品获利后，Longo 从 2017 年起将其通过该公司股份获得的利润捐给慈善机构。

现在，有大量的动物研究支持了模拟禁食对癌症的益处。去年，Longo 的团队报告说，限制卡路里增强了乳腺癌小鼠的激素治疗效果。同样是在小鼠身上，另一个团队报告了限制卡路里与免疫疗法的协同效应。“这方面的论文大概有 100 篇，几乎都是正面的。”Longo 说。

在 Longo 的团队和其他人共同开展的小规模临床试验中，初步发现，模拟禁食可以防止化疗的一些副作用。

加州帕萨迪纳市 40 岁的 Carolina Sandoval 去年秋天参加了 Longo 开展的为期 2 个月的间歇性禁食试验，在试验期间，她进行了四个疗程的化疗以对抗乳腺癌。“这真的很难，”她说，尤其是在化疗影响了她的味蕾的情况下。Sandoval 表示“有些食物的味道我受不了”，于是她瘦了下来。

但 Sandoval 还说，她认为这种饮食让她避免了化疗带来的恶心和疲劳，而且还让她不用请几天的假。她说她希望禁食“让我健康的细胞沉睡，使化疗能够攻击更多的癌细胞。为了实现这一目的，我愿意再做一次。”

然而，第一个旨在严格检验模拟禁食是否能使化疗效果更好的试验却失败了，部分原因是参与者认为这种饮食令人毫无食欲。

这项研究于 2014 年启动，由莱顿大学医学中心的肿瘤学家 Judith Kroep 领导，监测了 131 名计划接受化疗的早期乳腺癌患者。她们被随机分配到模拟禁食组或常规饮食组，并在每轮化疗前 4 天实施所分配到的饮食。

因为有许多女性不喜欢提供的食物的味道，并且缺乏食物的选择，所以最终只有 20%的人完成了 8 个周期的试验。由于一些参与者的退出，Kroep 的研究小组无法继续比较预测两组患者总生存率的生物标志物。

然而，该试验确实产生了一些提示。在完成至少两个周期的模拟禁食的妇女中，化疗更有效，对健康细胞的毒性更小。Kroep、Longo 和他的同事去年在 Nature Communications 杂志上报道说，扫描显示她们的肿瘤更有可能缩小，她们血液中的免疫细胞因化疗造成的 DNA 损伤更少。

Longo 称这是“显著的证据”，说明节食是有效的。但没有明确的证据支持，节食者更有可能存活更长的时间。而且在其他研究人员看来，该试验尚无定论。

2019 年年底，Kroep 和一名参与该试验的患者参加了荷兰的一档电视节目。随即，引起了一片哗然，因为医生和营养师纷纷担心患癌女性会自行禁食。

对此，医疗团体和 Kroep 的研究所发布了警告性声明。Kroep 说：“我认为在我们建议患者禁食之前还需要进一步的确认，此外，禁食并不是一件容易的事情。”他正计划进行一项新的试验，通过改变提供的食物，使其更加吸引人。

Longo 希望开展更大研究规模的试验。他的团队已经向美国国家癌症研究所申请了 1200 万美元的资助，在 11 家医院进行一项纳入 460 名患者的临床试验，试验内容是探究模拟禁食对使用化疗法治疗乳腺癌的影响。该机构将禁食是否有效列入癌症的“挑战性问题”清单。

“如果它真的发生了，这将是非常令人兴奋的。”Longo 说。

特殊饮食2

生酮饮食

那些不愿减少热量摄入的患者可能更容易接受流行的低碳水化合物饮食——生酮饮食。这种饮食与禁食一样，可以降低血液中的葡萄糖和激素水平。

“一般来说，生酮饮食和禁食是两条通往相似代谢状态的道路。”普林斯顿大学生物化学家 Joshua Rabinowitz 说。

一些科学家认为，生酮饮食还会迫使肝脏将多余的脂肪转化为酮体分子，而渴望葡萄糖的癌细胞很难燃烧酮体来获取能量。自 20 世纪 20 年代以来，生酮饮食就被用于治疗癫痫，当时研究人员发现生酮饮食可以影响大脑代谢，从而减少癫痫的发作频率。

十年前的动物研究就已表明，生酮饮食可以增强化疗和放疗的效果。病例报告和一些小型临床试验暗示，这种饮食可能会延长癌症患者的生命——特别是那些患有脑癌胶质母细胞瘤的患者，因为这类肿瘤往往会消耗大量的葡萄糖。

Cantley 转向生酮饮食是因为他发现靶向 PI3K 通路的药物在 2010 年代的试验中基本上都失败了。除了在血癌和乳腺癌研究中获得批准外，其他试验简直就是一场灾难，Cantley 说：“数十亿美元投入到失败的努力中。”

Cantley 觉得他知道原因。这些药物会引起一种副作用——血糖上升，医生经常用胰岛素来抵抗这一副作用。但胰岛素会刺激肿瘤中的 PI3K 通路，并抵消癌症药物的影响。

在 2018 年发表的一项研究中，Cantley 的团队给接受 PI3K 药物的癌症小鼠采用了一种生酮饮食，这种饮食旨在降低天然胰岛素分泌。研究人员发现，这种饮食可以让药物继续发挥作用，抑制肿瘤生长。

Makker 共同领导的两项试验将很快测试这一假设是否在子宫内膜癌和其他一些癌症患者中成立。这些患者携带的两个基因中的一个基因发生突变，从而促进了 PI3K 通路。在一项试验中，参与者将根据指示购物和准备膳食。在另一项试验中，Cantley 共同创办的 Faeth Therapeutics 公司将向患者提供食物，以帮助他们保持正常的生活状态。

纪念斯隆-凯特琳癌症中心和 WCM 已经在进行简单的测试，向大约 30 名等待手术的子宫内膜癌妇女提供 4 周的包装食品。“她们喜欢这些食物，这真的很棒。”Makker 说。

而且，血液测试显示的胰岛素下降和其他变化都与小鼠模型的变化一致，WCM 内分泌学家 Marcus Goncalves 说。他是这项研究和两项新试验的共同研究者。

Cantley 说，如果这些试验表明生酮饮食比 PI3K 抑制剂更有助于抑制肿瘤生长一年或两年，那么这种饮食“可能成为护理标准，并变成医生告诉病人要做的事情之一。”

生酮饮食也可能会增强其他癌症治疗。法国古斯塔夫-鲁西研究所的免疫学家 Laurence Zitvogel 最近研究了患有皮肤癌、肾癌和肺癌的小鼠。这些小鼠接受了一种被称为检查点抑制剂的药物，这种药物可以帮助免疫系统中的 T 细胞杀死肿瘤。她的团队在 1 月份发表的一项动物研究表明，生酮饮食产生的酮体，增强了 T 细胞的力量。

Rabinowitz 团队已经在开展一项 40 人试验（招募中），以了解饮食是否能增强化疗鸡尾酒对胰腺癌的影响。

但研究人员警告说，生酮饮食可能会适得其反，加剧喜好脂肪的癌症的增长，比如乳腺癌、前列腺癌和其他具有特定突变的癌症。 

Cantley 发现，这种饮食习惯会刺激白血病小鼠的肿瘤生长。在最近的一项研究中，研究人员发现，与普遍的想法相反，胶质母细胞瘤肿瘤可以通过摄取酮体，来绕过葡萄糖的缺乏。为了更加安全地利用生酮饮食来治疗癌症，“你需要真正了解它是如何工作以及在哪里工作。”Vander Heiden 说。

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减少特定氨基酸的摄入

其他研究人员正在探索一种更精确的饮食限制：减少特定氨基酸的摄入。众所周知，氨基酸是蛋白质的组成部分，也是许多其他代谢过程的关键成分。

Vousden 在研究一种名为 p53 的抗癌基因时，意外地转向了这一研究方向。该基因编码的蛋白质可以触发 DNA 受损的细胞自我毁灭，阻止它们癌变。p53 基因在许多肿瘤中都会发生突变，从而允许细胞无限生长。

但在 2005 年，美国的一个实验室报告了一个令人惊讶的发现：当葡萄糖缺乏时，完整的 p53 蛋白有助于健康细胞存活，这表明 p53 突变的癌细胞在葡萄糖限制的条件下特别脆弱。Vousden 想知道，这种蛋白质是否也能帮助细胞在其他营养物质缺乏的情况下存活下来，比如氨基酸，以及癌症中突变的 p53 是否会降低细胞的复原能力。

为了找出答案，她的博士后 Oliver Maddocks 依次从癌细胞的培养基中去除了不同的氨基酸。许多类型的癌细胞在被剥夺两种氨基酸——丝氨酸和甘氨酸时生长得更慢，而敲除 p53 会加剧这种效应。

随后，科学家们在小鼠身上测试了无丝氨酸和甘氨酸饮食的效果。在一些同事看来，这样做似乎是 “一种毫无意义的实验。” Maddocks 说。因为这些分子是非必需氨基酸，这意味着即使饮食中没有它们，身体也能制造它们。

但这个实验并非毫无意义。结果表明，几种类型的肿瘤本身并不能有效地产生丝氨酸。Maddocks 和 Vousden 在 2013 年和 2017 年报告称，这种特殊的饮食减缓了癌症的生长，延长了缺乏 p53 的结肠癌，以及具有淋巴瘤或结肠肿瘤的小鼠的寿命。

细胞需要丝氨酸或甘氨酸来制造一种化合物，以吸收破坏 DNA 的自由基，而这种剥夺使肿瘤细胞对氧化应激更敏感。放疗和一些化疗方法会通过产生自由基来杀死细胞，因此研究结果表明，这种饮食可能会导致这些癌细胞更易受到这些治疗方式的影响。

类似的发现也出现在其他氨基酸上。限制必需氨基酸中的蛋氨酸似乎会增强结肠癌和肉瘤小鼠的放射和化疗效果。将芦笋中富含的一种氨基酸——天门冬酰胺从老鼠饮食中去除，可以抑制转移性乳腺癌的扩散，这表明这种饮食可以增强药物治疗。

与丝氨酸一样，剥夺老鼠的一种氨基酸显然会破坏癌细胞对氧化应激作出反应、合成 DNA、以及关闭和打开基因的代谢周期。不过，这个想法并不是全新的。麻省理工学院怀特黑德研究所的癌症生物学家 David Sabatini 说，20 世纪 40 年代开发的抗癌药物抗叶酸也“广泛影响了对饮食中营养水平敏感的途径”。

从一个人的饮食中去除一种特定的氨基酸并不容易。患者将不得不放弃所有富含蛋白质的食物，包括谷物、肉类和豆类，并饮用一种特别配制的、不含相关氨基酸的奶昔。但这种方法并非没有先例：天生患有苯丙酮尿症的人，对他们来说，氨基酸苯丙氨酸是一种神经毒素，他们通过从不含苯丙氨酸的饮料中获取氨基酸，来保持健康。

Vousden 和 Cantley 创立的公司 Faeth（威尔士语，营养学的意思），正准备在今年的两个临床试验中测试缺乏某些氨基酸的饮食。由 Maddocks 联合创立的 Faeth 将把化疗与缺乏特定氨基酸的奶昔结合起来，并与沙拉等其他食物一起送到参与者家中。

目前就职于格拉斯哥大学的 Maddocks 说，在他们的想法未能获得研究资助后，研究人员得到了私人投资者的支持。“它是与众不同的。”

共同问题：能否坚持？

但是，所有这些试验面临一个共同的问题：患者是否能够坚持饮食。

例如，许多人对严格的生酮饮食中的高脂肪含量感到苦恼。“就像一直在吃黄油”，Vander Heiden 说。而且，一些重病患者可能体重过轻，无法遵循任何限制其热量摄入的饮食。而接受 PI3K 抑制剂或激素治疗数月或数年的人可能需要长期维持一种特殊的饮食，这令人恐惧。

如果一种饮食习惯需要长期坚持才能发挥作用，那么病人的餐饮费用就会增加。但是 Maddocks 指出，膳食仍然比许多抗癌药物便宜。

改变饮食习惯的另一种更简单的方法可能是使用具有相同效果的药物——例如，一种可以阻止细胞合成特定氨基酸的酶。在 Zitvogel 的小鼠研究中，在动物的食物中加入酮体和生酮饮食在增强免疫疗法方面的效果一样好。她现在计划在临床试验中对两者进行比较。

另一个担忧是，肿瘤中可能藏有一些抵抗特殊饮食效果的细胞。但是，Longo 认为，采用模拟禁食的饮食方式不太可能发生这种情况，因为“它从癌症中拿走了很多东西，其中一些必然是重要的”。

Vousden 和 Maddocks 领导的工作表明，一些发生 KRAS 的基因突变的肿瘤细胞，可以通过加快自身丝氨酸的合成，来绕过无丝氨酸饮食。此外，Vander Heiden 的研究小组表明，无丝氨酸饮食对扩散到胰腺的乳腺癌细胞影响不大，因为胰腺天然就盛产这种营养物质。

“每个组织都有自己独特的新陈代谢产物。”加州大学圣地亚哥分校的生物工程师 Christian Metallo 说。

Maddocks 预计，从“零碎的尝试”到清楚了解每种饮食的利弊，癌症饮食领域还需要数年时间。此外，将一个特定的饮食习惯变为常规临床护理的一部分也需要时间。

但 Zitvogel 说，用饮食对抗癌症不再是一个边缘的想法。该领域正处于“一个新时代的开始，人们将真正认真考虑饮食，”她说，“时机已经成熟了。”

原文链接：

https://science.sciencemag.org/content/372/6537/20/tab-pdf

作者｜Jocelyn Kaiser

编译｜拍了花宝贝

审校｜617

编辑｜笑咲

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